Болезнь Вильсона-Коновалова и гемохроматоз

Болезнь Вильсона-Коновалова характеризуется дефектом гепатоцитов, который является следствием мутации АТФазы P-типа, транспортирующей медь, и заключается в неспособности выделения меди с желчью. Это приводит к накоплению меди в гепатоцитах, индуцирующей цитотоксические реакции. Крысы Long-Evans Cinnamon имеют спонтанную мутацию, напоминающую болезнь Вильсона-Коновалова у людей. У этих животных отмечаются признаки хронического окислительного повреждения, такие как перекисное окисление липидов и разрывы цепочек ДНК, что свидетельствует о роли окислительного стресса в патогенезе, поскольку медь обладает окислительно-восстановительной активностью (например, в реакциях Фентона и Габера-Вейса), приводя к образованию свободных радикалов и перекисному окислению липидов, белков и ДНК. Лабораторные данные демонстрируют, что избыток меди также ведет к р53-зависимой гибели клеток. Течение болезни Вильсона-Коновалова у людей охватывает диапазон от фульми — нантной печеночной недостаточности до мягкого хронического гепатита. У пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова с фульминантным течением были обнаружены высокая активность апоптоза, высокий уровень Fas-рецепторэ и Fas-мРНК. У пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова обнаружена поврежденная окислительным стрессом ДНК с признаками дополнительного синтеза. Следовательно, у пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова избыток меди вызывает апоптоз гепатоцитов. Окислительный стресс — прямое следствие перегрузки железом из-за окислительновосстановительной активности железа и образования свободных радикалов кислорода. Как и при избытке меди, генерация АФК происходит в реакциях Фентона и Габера-Вейса. Развивается окислительное повреждение всех компонентов клетки; действительно, у пациентов с наследственным гемохроматозом обнаруживают окислительные аддукты ДНК. Хотя железо не является прямым канцерогеном, его избыток связан с увеличенным риском развития гепатоцеллюлярной карциномы