Токсичные желчные кислоты

Они индуцируют апоптоз гепатоцитов in vitro, а также in vivo в моделях внепеченочного холестаза на животных (перевязка желчного протока). Имеются признаки вовлечения в апоптоз, опосредованный желчными кислотами, лигандов смерти, Fas-рецептора и TRAIL. Важность Fas-рецептора в этом каскаде доказывается также исследованиями на мышах с дефицитом Fas-рецепторов. При перевязке желчного протока у этих lpr-мышей апоптоз гепатоцитов замедляется. Кроме того, при длительном наблюдении за этими животными также отмечали ослабление фиброгенеза. Данное исследование подчеркивает важность теории, что апоптоз гепатоцитов выступает профиброгенным стимулом, в конечном счете приводя к циррозу печени. Fas-индуцированный апоптоз не единственный механизм токсичности гидрофобных желчных кислот. У lpr-мышей с холестазом в конечном счете возникает апоптоз гепатоцитов, хотя по сравнению с мышами дикого типа он отсрочен и ослаблен. У lpr-мышей с холестазом уровень Вах и транслокация в

митохондриальный белок, экспрессирующийся на клеточной поверхности мембраны клеток желчного эпителия при ПБЦ. Против этого антигена вырабатываются аутоантитела и аутореактивные Т-лимфоциты, что обеспечивает иммуноопосредованный апоптоз клеток желчного эпителия при ПБЦ. Пируватдегидрогеназный комплекс в норме изолирован на внутренней мембране митохондрий. Хотя постоянное существование аутоиммунного повреждения в ответ на пируватдегидрогеназный комплекс понятно, первоначальный апоптогенный стимул, приводящий к дисфункции митохондрий и экспрессии пируватдегидрогеназного комплекса на поверхности желчного эпителия, неизвестен. На экспериментальных моделях обнаружено, что после индукции апоптоза иммунореактивный пируватдегидрогеназный комплекс мигрирует из митохондрий на плазматическую мембрану клеток. Таким образом, апоптоз играет роль в повреждении желчных протоков и последующем повреждении гепатоцитов, наблюдаемом при холестазе